La acción comienza en un planeta en una etapa prebiótica. Al borde de una cascada un extraterrestre humanoide espera mientras una enorme nave espacial, que permanecía inmóvil, empieza a alejarse. El humanoide bebe un líquido negro burbujeante y empieza a desintegrarse. Cuando sus restos corporales caen por la cascada, el ADN del extraterrestre sufre una reacción biogenética.

En 2089, los arqueólogos Elizabeth Shaw y Charlie Holloway descubren un mismo mapa estelar en escrituras de varias antiguas culturas sin contacto entre ellas, interpretándolo como una invitación de los precursores o diseñadores de la humanidad, o «Ingenieros», a visitar un sistema planetario específico señalado en el mapa. Peter Weyland, el anciano fundador y dueño de la Corporación Weyland, reúne fondos para la creación y lanzamiento de la nave científica Prometheus, con el objeto de viajar hasta la luna distante LV-223, la única habitable en el sistema planetario del mapa. La tripulación de la nave viaja en hipersueño mientras el androide David monitorea el viaje, se entretiene mirando filmes del siglo XX y estudia obras de lingüística tales como La oveja y los caballos. Llegando al planetoide durante la Navidad de 2093, Shaw y Holloway explican al resto de la tripulación las características de la misión, consistente en encontrar a los Ingenieros. La directora de la misión, Meredith Vickers, les ordena que eviten hacer contacto sin su permiso. Prometheus aterriza cerca de una gran estructura artificial, que una parte del equipo explora.